2001年,古巨基出演电视剧《情深深雨蒙蒙》,饰演何书桓一角。2003年重返香港乐坛,2004年首次夺得叱咤乐坛流行榜颁奖典礼叱咤乐坛男歌手金奖。2008年夏季奥林匹克运动会担任香港区火炬接力第八棒火炬手。2008年至2011年连续四年夺得十大劲歌金曲颁奖典礼最受欢迎男歌星。2012年,主演电视剧《欢乐元帅》。2014年7月12日,古巨基与相恋20年之久的助手陈韵晴在美国拉斯维加斯注册结婚。2015年,作为首发歌手参加湖南卫视《我是歌手第三季》的比赛,并担任主持人,在第6期踢馆赛中被淘汰;同年,推出第37张个人音乐专辑《我们》。2019年4月27日,获得第23届全球华语榜中榜亚洲影响力最受欢迎男歌手奖。2020年3月15日,古巨基通过微博宣布已升级当爸爸,同时还晒出了婴儿的侧颜照片。
古巨基早年是无线电视娱乐新闻节目《娱乐新闻眼》与音乐节目《劲歌金曲》的节目主持。
1994年,推出第一张专辑《爱的解释》,正式进军乐坛。同年更夺得所有乐坛新人金奖,成为历史上第一位横扫所有颁奖礼新人金奖的歌手。
1997年,推出《欢乐今宵》,获得叱咤乐坛男歌手银奖得主。1月6日,与欧阳震华主演电视剧《皇家反千组》首播。
2001年4月3日,与赵薇、林心如、苏有朋等主演电视剧《情深深雨蒙蒙》首播。
2003年7月7日,与黄奕、周杰、马伊俐主演电视剧《还珠格格3》首播。11月28日,出演舞台剧《大卫营》最后一场。2004年获得“最受欢迎男歌手奖”。
2005年2月,发行唱片《劲歌金曲》。3月,在红馆举行的7场踏入乐坛的首次个唱,创造了首次在红馆开演唱会就开了11场的记录。8月11日,与任泉主演电影《短信一月追》首映。
2006年2月11日,与张柏芝主演电影《野蛮秘笈》首映。
2007年4月5日,与蔡卓妍、王晶、郑嘉颖主演电影《疯狂粉丝王》首映。
2008年6月12日,发行专辑《我还是你的/古巨基》。11月26日,古巨基出演的电影《爱呼2:爱情左右》在中国上映。
2009年5月31日,签约英皇娱乐。2010年,与蔡卓妍主演电视剧《青春旋律》首映。
2012年1月7日,主演电视剧《欢乐元帅》首播。9月7日,发行专辑《告别我的恋人们》。12月8日,古巨基世界巡回演唱会在南宁开唱。
2014年作为蔡卓妍的设计师出演中国东方卫视综艺节目《女神的新衣》,12月,加盟湖南卫视音乐对战真人秀节目《我是歌手》第三季,为首发阵容,并担任主持人。
2015年,作为首发歌手参加湖南卫视《我是歌手第三季》的比赛,并担任主持人,在第六期踢馆赛中被淘汰,比赛期间演唱了《明星》、《匆匆那年》、《爱与诚》等歌曲 ;同年6月30日,推出第37张个人音乐专辑《我们》。
2016年,担任四川卫视、北京卫视音乐教育公益类节目《音乐大师课第二季》的音乐老师。
2017年3月16日,举办《SalutetoDearLeslie》致敬张国荣音乐会,并于次日发行同名翻唱专辑 ;3月18日,在澳门举办个人音乐会 。
深邃眸子中透出多情、善良甚至有些忧郁,古巨基是典型琼瑶笔下描绘的忧郁男子形象。天生的娃娃脸,温文尔雅的举止,在娱乐圈打拼多年而鲜有绯闻,是个乖乖男孩。再战乐坛的古巨基唱片《大雄》继续沿用概念主题,全部以“漫画”为轨迹。发挥了基仔的音乐实力,让广大乐迷绝对感受到他对音乐的热忱及喜爱 。(网易娱乐评)